lunes, 21 de octubre de 2013

Aspartamo: dulce veneno

Podéis leer otra crítica al respecto del aspartamo en el blog de Ana. Una intensiva en inglés aquí.

Podéis leer una defensa del aspartamo centrada en el principio de autoridad (mi interpretación) en el blog Lo que (interpreta Centinel que) dice la ciencia para adelgazar (no, no he leído el libro, pero por si acaso no vamos a estar de acuerdo en eso tampoco).

Yo es que ya soy como Santo Tomás, y no doy por sentado la falta de ineptitud de ningún grupo de expertos, dados los precedentes:


¿Qué es el aspartamo?

El aspartamo, denotado por E-951 como aditivo aquí en Europa, es un potente edulcorante, 200 veces más dulce que el azúcar (sacarosa). Es esta propiedad lo que le confiere su mayor y única ventaja: es asquerosamente barato (rentable) pues necesitas muy poca cantidad para el mismo nivel de dulzor.

Químicamente el aspartamo es el metiléster de dos aminoácidos naturales, el ácido aspártico y la fenilalanina, que se hidroliza en el ambiente ácido del estomago liberando ambos aminoácidos y metanol. Sí, metanol, ese veneno implicado no sólo con muertes antiguas en España o no tan antiguas en Italia, sino que sigue produciendo muertes a día de hoy.

Haber hay más posibles efectos adversos (vía el Dr. Dach). Dejo el resto de posibles efectos tales como cefaleas (ante consumo de chicles) y demás efectos neurológicos (derivados del aporte de fenilalanina) aparte porque a poco que el consumo vaya asociado a comidas, por ejemplo, no creo que sea lo preocupante. El aumento de casuística de derrame cerebral ante consumo de refrescos edulcorados en Manhattan (sin acceso a las actas del congreso, no sé si es un incremento estadísticamente significativo —poco probable de ser debido simplemente al azar— o no), no sé si sería achacable a la fenilalanina o al metanol.

Yo me centraré en el metanol.


Toxicidad del metanol

Según la EFSA (Agencia Europea de Seguridad Alimentaria), el aspartamo en dosis hasta el límite recomendado diario de 40mg/kg/día (50 en EE.UU.) no es preocupante en absoluto.

¿Cree la EFSA que el metanol del aspartamo es causa de preocupación? (resaltado en negritas y subrayado por mí):

Aunque el metanol es tóxico, también debe considerarse que está naturalmente presente en la dieta y es necesario para un conjunto de funciones del cuerpo a nivel molecular. Su toxicidad se convierte en motivo de preocupación cuando la exposición es extremadamente elevada, tal como ante consumo de ciertos licores de destilación casera. De largo la mayor cantidad de metanol en humanos (algo así como el 80% en promedio) es producida de forma natural en el mismo cuerpo.

[Añadido el 21/I/2015]
Durante mi conversación con Centinel, he comprobado que el nivel de competencia en la EFSA parece haber aumentado (¡menos mal!), y ya en marzo de 2014, al menos, habían cambiado la tanda de sandeces de la cita anterior sobre las que comento: podéis ver la respuesta original de la EFSA a la pregunta "¿es el metanol proveniente del aspartamo motivo de preocupación?" a través de archive.org (captura del 21 de septiembre de 2013).

Empezamos mal. He sido incapaz de localizar ninguna utilidad al alcohol metílico en el organismo de un mamífero, sólo las hipótesis de que pueda funcionar como señal planta-animal y de que sea un regulador genético, y esta referencia es del año pasado. Lo que sí se da en el organismo de los mamíferos es la generación del metanol como subproducto en la degradación de ésteres de metilo-carboxilo. Si alguien encuentra una utilidad fisiológica al metanol, no como desecho, que avise; la utilidad del ácido fórmico, que comento más abajo, no implica utilidad del metanol al poder producirse aquél por otras rutas metabólicas.

Volviendo a la potencial utilidad del metanol, hay que decir que claramente la  tiene para los gobiernos, que les permite envenenar el alcohol etílico para impedir su consumo por humanos: luego si alguien lo utiliza para que él u otro lo beba, pues no es culpa suya, claro. Tampoco si alguien muere por pasarse con la dosis de Vicodin en EE.UU., estando envenenada la hidrocodona con paracetamol para disuadir de su consumo inapropiado (mi cariño por el paracetamol ya os lo he explicado). La verdad, no sé de dónde sacan que somos unos conspiranoicos.

El peligro de la destilación casera parece no referirse a la tradicional empleada para el aguardiente (orujo), hasta donde puedo deducir.

¿Es cierto que en el cuerpo se produce una gran parte del metanol al que nos vemos expuestos?: parece que nuestra flora intestinal en el colón tiene la costumbre de generarlo (por ejemplo al degradar la pectina de las manzanas), y nosotros de absorberlo. Curiosamente hay bacterias en nuestra flora intestinal como la eubacterium limosum que metabolizan el metanol, que suponen una mayor proporción de la flora intestinal de individuos longevos que de la de individuos normales (vía DrBG). Será casualidad.

Por cierto, la flora intestinal NO es parte de nuestro cuerpo, lo escriba el experto que lo escriba: el contenido del tubo digestivo aún es el exterior. Y no, la degradación de ésteres de metilo-carboxilos no es la causa principal de presencia, entendido como concentración, de metanol en nuestra sangre. ¿Por qué es importante la concentración?: como veremos más abajo, lo importante no es cuánto tengas de alcohol metílico en sangre, sino cuánto más tienes de él respecto al etílico. ¿Por qué?: porque el metanol no es tóxico per se sino por los subproductos generados al metabolizarlo.


Metabolismo del metanol

Los humanos (y allegados) somos únicos en tener una catalasa en el hígado que no metaboliza el metanol (hecho que no ocurre en las ratas), dando lugar a que potencialmente nuestros hígados pudieran no hacer una buena labor de limpieza del mismo, por lo cuál no es de extrañar que circule libremente por el cuerpo y pueda terminar, entre otros finales, siendo exhalado por los pulmones. Es cuando no sale del organismo sin ser metabolizado cuando surgen los potenciales problemas. Por cierto, la defensa del aspartamo suele incluir el argumento de que el metanol es metabolizado en el hígado... pero no es el único sitio, como de seguido explico.

Las alcohol-deshidrogenasas son una familia de enzimas que se encargan de procesar diversos alcoholes en otros metabolitos. La alcohol-deshidrogenasa clase I (presente en todos los tejidos excepto cerebro y placenta) metaboliza tanto el alcohol etílico (etanol) como el metílico (metanol), teniendo una afinidad unas 16 veces mayor por el etanol que por el metanol. Así, aun ante la presencia de una cantidad más reducida de etanol que de metanol, el primero sirve como antídoto de la toxicidad del segundo al impedir que se metabolice y dándole tiempo a ser expulsado vía aliento, orina o evaporación por la piel; es suficiente tener la décima parte de concentración de alcohol etílico que de metílico para que se inhiba en gran parte el metabolismo de éste último. De no estar presente el alcohol etílico, la alcohol-deshidrogenasa procede a transformar el alcohol metílico en formaldehído, altamente reactivo. Además esta enzima no está activada de igual manera en cualquier sujeto, sino que depende de la edad, sexo (mayor en hombres jóvenes que en mujeres jóvenes, por ejemplo), consumo habitual de alcohol, etc.

El formaldehído es a su vez metabolizado por la aldehído-deshidrogenasa en ácido fórmico, tóxico en cantidades elevadas. ¿Tiene algún papel útil en el organismo el ácido fórmico?: pues parece ser que sí, aprovechándose para generar 10-formiltetrahidrofolato (aunque éste puede ser generado por otra vía), implicado en la síntesis de nucleótidos. Lo que no es cierto es que el ácido fórmico tenga que provenir del metabolismo del metanol vía formaldehído, sino que hay múltiples fuentes metabólicas del mismo en el ser humano (aunque los defensores del uso del formaldehído en vacunas no lo menten). No consigo ver como otra cosa que como vía de desintoxicación del formaldehído su conversión en ácido fórmico, y desde luego sigo sin ver el "necesario" por ninguna parte.

La sospecha de los efectos perniciosos del metanol (y el aspartamo) en dosis bajas recae sobre el formaldehído.

[Añadido el 22/X/2013]

Tras leer el sucinto alegato invocando el principio de autoridad en un blog me he percatado que me había dejado atrás el enlace sobre la presencia de formaldehído en sangre (referido, eso sí, por los "defensores del uso del formaldehído en vacunas"), que parece ser de unos 2'12 a 3'18mg por litro de sangre. Eso sí, este formaldehído puede que proceda del metabolismo del metanol o puede que no.


Metanol versus etanol

Es realmente preocupante que los expertos de la EFSA hagan la vista gorda a la toxicidad del metanol condicionada al etanol y se dediquen a hacer números con exposición al metanol de distintas fuentes sin mentar al etanol más allá de dónde esporádicamente lo utilicen en algún estudio. No creo que se pueda hacer ningún análisis serio de la toxicidad del aspartamo sin tenerlo en cuenta.

El cuerpo humano (no la flora intestinal) genera una cantidad estimada (en la introducción y comprobado en sus experimentos) de hasta 30g de etanol y unos 300 a 600mg de metanol al día. Aún así, si el etanol se expulsa o metaboliza demasiado rápido, tendríamos problemas. Pues bien, la concentración en sangre típica (misma fuente) de producción endógena (no, no la flora intestinal) está entre 0'2 y 0'8mg/l de etanol y entre 0'5 y 2mg/l de metanol: 2/0'2=10... en el límite. Así, en un momento dado podemos tener entre unos 5l x 0'5mg/l = 2'5mg y 5l x 2mg/l = 10mg de alcohol metílico en sangre, y siendo su metabolismo bloqueado sólo en parte por el etanol de producción endógena también presente:

Metanol exhalado ante bloqueo por ingesta de etanol en dos individuos en ayunas. Figura 3 del estudio de Lindenger et alter.
Hay quien piensa que el consumo moderado de alcohol (etílico) es beneficioso para la salud precisamente por su bloqueo del metabolismo del alcohol metílico, al que estamos expuestos sí o sí.

Las manzanas al menos, con piel, tienen ácido fólico, que nos ayudará a procesar el ácido fórmico y reducir su toxicidad. Además la liberación del metanol por la flora intestinal será lenta:

Metanol exhalado tras ingesta de 1kg de manzanas, manteniendo nivel de etanol en sangre por encima de 120mg/l. Figura 5 del estudio de Lindenger et alter.

Los zumos de frutas, por ejemplo de cítricos, también tienen metanol... pero acompañado del antídoto en mayor cantidad, el etanol, como podemos ver en la siguiente tabla (me he cargado las filas de los estudios anteriores, para abreviar):

Contenido en metanol y etanol de diversos zumos de pomelo. Tabla 2 del estudio de Lund et alter.


Cantidad de aspartamo en una lata de refresco light: 180mg, que dado la masa molar del aspartamo de 294'3g/mol equivale a 611'6mmol; con una molécula de metanol resultado de la hidrólisis de una molécula de aspartamo, nos da que tenemos 611'6mmol de metanol por lata de refresco light, lo cual dada la masa molar del metanol de 32'04g/mol equivale a 19'60mg de metanol. El refresco no llevará alcohol etílico ni ácido fólico, supongo.

O sea, al beberse uno una lata de refresco light, y supuesta absorción rápida (si no va en las comidas, supongo que sí lo será), conseguiremos potencialmente (la alcohol deshidrogenasa clase I también está presente en el estómago) triplicar la concentración de metanol en sangre, añadiendo de golpe 19'6mg a los entre 2'5 y 10mg que ya teníamos. Yo añadiría unas gotas de ginebra.


Toxicidad del aspartamo en ratas

Pues a pesar de que las ratas tienen una enzima catalasa que les permite deshacerse del metanol de manera, en principio, más eficiente que los humanos, ha habido un estudio del 2006 con dosis altas/enormes (desde 4 a 5.000 mg por kg de peso) de aspartamo que dieron lugar a aumento estadística y clínicamente significativo de lesiones tumorales y cánceres en ratas Sprague-Dawley hembras (entre ellos linfomas y leucemias, del 8'7% en el grupo de control al 25% en la dosis más alta), y sin relación tan clara en machos. Hay otros estudios que no han encontrado tal relación, pero como comentan Soffritti et alter (los autores de este estudio en cuestión) el número de animales y la duración (104 semanas hasta sacrificio en vez de sin límite) eran inferiores. Curiosamente éste estudio es analizado por la EFSA en su informe (páginas 101 y 102), uniéndose al vapuleo en contra de los diagnósticos (¿qué importan la exactitud en la clasificación de las lesiones si sí había grupo de control?) tanto en éste como en un par de estudios posteriores del mismo grupo. Mucho vapulear y poco replicar son para mí síntoma de poco respeto por el método científico: la vida máxima de las ratas en cuestión fue de 168 semanas (3 años y 3 meses), creo que ha habido tiempo suficiente para replicar el experimento (supongo que si hubiese sido replicado, la EFSA lo habría recalcado en su informe).

Lo único no preocupante para las ratas, es que la dosis de aspartamo no tuvo mayor impacto en la longevidad de las mismas. Es más, como anécdota, la última en morir fue una en el grupo de mayor dosis.

Pues bien, este resultado de aumento de linfomas y leucemias es coherente con un experimento anterior realizado por el mismo grupo donde hicieron lo mismo pero con metanol en el agua.

Sería todavía más informativo si supiésemos por qué las hembras de rata se ven más afectadas que los machos.


Toxicidad del aspartamo en humanos

El año pasado Schernhammer et alter publicaron un estudio epidemiológico prospectivo sobre el consumo de refrescos en un par de cohortes seguidas durante 20 años.

Primero, no encontraron nada significativo en mujeres, hecho que simplemente puede significar que ellas están más protegidas de los efectos nocivos del metanol por su menor actividad de la alcohol-deshidrogenasa.

Pues bien, entre otros resultados encontraron un riesgo relativo de padecer un linfoma no-Hodgkin para varones de 1'31 (intervalo de confianza del 95% de 1'01 a 1'72, es decir, menos del 5% de probabilidad de que el resultado sea debido al azar) para los que consumían uno o más refrescos edulcorados al día respecto a los que no tomaban ninguno, y un riesgo relativo del 1'69 (intervalo de confianza del 95% de 1'17 a 2'45; quedando ya lejos del 1 la probabilidad de que sea un resultado al azar va a ser más pequeña que el 5%) para los que tomaban más de dos al día respecto a los que no tomaban ninguno. A mí esto me parece una relación dosis-respuesta; lo digo porque los de la EFSA dicen no encontrar incremento consistente de riesgo ante incremento de exposición. Bueno, yo no encuentro razón para seguir porque sí ninguna recomendación de la EFSA.

Siendo un estudio observacional, ¿es preocupante la relación observada? Si fueseis a medir la incidencia de 40 tipos de cáncer en dos poblaciones, una comiendo pipas y otra que no, es altamente probable que encontraseis en torno a 2 (5% de 40) cánceres para los cuales el comer pipas supusiese un aumento o una reducción del riesgo de manera estadísticamente significativa. Es por ello que en realidad riesgos relativos menores a 3 (300%) que surjan de un estudio epidemiológico siempre son dudosos:  no dejéis de leer el artículo Epidemiology Faces Its Limits de Gary Taubes. Empieza a ser sospechoso cuando en esos cánceres se encuentra una mayor protección/riesgo en aquellos que comen mayor cantidad de pipas. Ya es optimismo desbocado asignarlo a la pura casualidad si lo que estáis haciendo no es barrer un porrazo de tipos de cáncer sino que estáis corroborando un resultado que ya se ha medido en ratas comiendo pipas: es posible pero improbable.

Haced lo que queráis, al contrario que a Centinel a mí este estudio epidemiológico no me deja tranquilo respecto a la toxicidad del aspartamo en dosis bajas continuadas a largo plazo, al menos en cuanto a nosotros los varones se refiere, para los cuales tenemos datos al respecto de nuestra mayor actividad de la alcohol deshidrogenasa clase I.

[Añadido el 22/I/2015]
Hay otro estudio epidemiológico posterior que no encuentra relación dosis-respuesta cuando analiza quintiles de consumo de aspartamo con cuestionario inicial (en el otro estudio se evaluó consumo mediante cuestionarios cada dos años) en una población seguida posteriormente durante 10 años (en el otro durante 20). Aún así:
  • Todos los demás quintiles tienen incidencia superior al primero de linfomas no-Hodgkin para hombres.
  • Considerando la incidencia en mujeres como variable de control (habría que investigar y evaluar en mayor profundidad para asegurarse que tenga sentido intentar corregir el efecto de potenciales variables de confusión desconocidas, que se supondrán de mismo impacto en hombres que en mujeres, mediante esta aproximación) para las cuales suponemos que el aspartamo es un factor despreciable, la incidencia por culpa del aspartamo corregida para hombres (RRvarón/RRmujer) para quintiles segundo a quinto serían: 1'12, 1'27, 1'14, 1'50.
Ya, puede que sea buscarle las cosquillas, pero me hubiese dejado más tranquilo si el mejor de los quintiles en hombres no fuese el primero, el de menor consumo.


Conclusión

Perdonad si no doy por sentado que los conflictos de interés de los expertos de la EFSA no han tenido que ver en absoluto en su posición optimista de que el aspartamo no supone perjuicios para la salud:
Es difícil conseguir que un hombre entienda algo cuando su remuneración depende de que no lo entienda.
Fuente: Upton Sinclair

Aún así, no es probable que por tomar un refresco edulcorado con aspartamo de vez en cuando tengáis ningún efecto adverso medible debido al metanol liberado, aunque yo le añadiría ginebra.

Si sois mujeres y vuestra sensibilidad al alcohol es alta (os ponéis piripis a poco que bebáis), es altamente probable que vuestra alcohol deshidrogenasa clase I tenga baja actividad y podáis tomar ese refresco edulcorado con aspartamo con frecuencia sin que vuestra salud se vea comprometida de manera perceptible por la potencial toxicidad del metabolismo del metanol. Por el contrario, si sois varones y vuestra sensibilidad es baja, puede que no sea buena idea el consumo de refrescos con aspartamo de forma asidua. El resto... no está claro.

Personalmente, dadas sus innum€rab£€$ v€ntaja$, no consigo ver la inteligencia en aumentar el consumo de metanol (o formaldehído) más allá del contenido en o derivado de los alimentos naturales. Es más, si ya antes no sentía la necesidad de pegarme un atracón de fruta, ahora menos. Seguiré esquivando el aspartamo.

Y no, no vendo ningún edulcorante ni le compro a Ana ninguno: si va un helado (de vez en cuando), va con nata (a poder ser) y azúcar (o ya también con el sirope de maíz de las narices), que en poco más tomo dulces a día de hoy, y el problema con la fructosa sí que está en la dosis. Eso sí, si fuese diabético, entonces o no tomaría ninguno o me uniría al club de Ana, que vende lo que ellos toman.