sábado, 12 de diciembre de 2015

Estatinas: carrera hacia la muerte

La estadística aplicada pertenece al mismo campo que el ilusionismo, por eso es maravillosa tanto si te das cuenta como si no.
A. P.

Antes de nada, y dada la selección del título, explicitar lo obvio: todos vamos a morir. No creo que haya que jugar con la información disponible para hacer parecer peor a las estatinas de lo que ya parecen; por ello esta entrada.

Dado que esta entrada introduce métodos de cálculo que pudieran requerir tiempo extra para entender cómo se obtienen, si sólo estáis interesados en cuáles son las conclusiones o queréis haceros una idea rápida de qué va (con ejemplo metafórico para entender las preguntas incluido) sentíos libres de pinchar aquí para ir directamente al resumen.



Un grupo de investigación danés ha publicado hace poco un artículo donde analizan en distintos ensayos clínicos aleatorizados publicados comparando estatinas frente a placebo e incluyendo gráficas de mortalidad acumulada, qué promedio de ganancia en tiempo de vida (para todos los sujetos bajo estatinas) durante la duración del correspondiente ensayo es atribuible al consumo de estatinas. Este estudio ha sido altamente citado en la red, incluyendo blogs como el del doctor Kendrick (quien ya con anterioridad afeó la exageración de llamar salvar vidas a postergar ligeramente la muerte) donde comento parte de lo que os expongo aquí.

Dado que estoy leyendo conclusiones que no se desprenden del estudio, generalizando de manera incorrecta los resultados obtenidos más allá del alcance concreto del análisis, voy a exponeros en esta entrada tanto la réplica del método empleado por Kristensen et alter (yo con captura de pantalla y Xfig en Ubuntu) así como la extensión que habría que realizar para intentar estimar la respuesta a la que todos los comentaristas que he visto están intentando responder en realidad; también diré por qué no tiene sentido.

El método de Kristensen et alter


Como ya he especificado, este grupo de investigación intenta responder a la pregunta: ¿cuál es el promedio del tiempo en que ha postergado la muerte a todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo? Dado lo crucial y concreto de la pregunta, traduzco lo que ellos mismos dicen en el segundo párrafo del apartado "Exposición" (Discussion) de su artículo (página 2; mis negritas):
Primero, este análisis sólo estima la ganancia en supervivencia conseguida durante la duración de los ensayos. Tras la finalización de los ensayos, los sujetos tratados seguirán acumulando ganancia de supervivencia mientras haya una diferencia en mortalidad acumulada entre las dos ramas del ensayo.
Lo único reseñable es que no incluyen la palabra "promedio" porque siendo estrictos se trata de otro estimador de la media.

¿Cómo calculan la susodicha ganancia en supervivencia? Su método lo explican en el apéndice web del artículo. Lo explico yo aquí, a mi manera, replicándolo para el mismo estudio, el LIPID, y apoyándome en gráficas que espero que sean aclaratorias.

Kristensen et alter parten de una gráfica publicada del ensayo donde se presentan las dos curvas de mortalidad acumulada, tanto por los sujetos bajo estatinas como los sujetos bajo placebo.


 Así tenemos en este caso como el eje de mortalidad abarca desde el 0% hasta el 15% y el eje del tiempo desde 0 hasta 7 años. La mortalidad bajo estatinas a los 6'1 años resulta ser del 11% mientras que bajo placebo es del 14'1%.

A partir de esta gráfica inicial, se realizan los siguientes pasos:


  1. Se calcula la superficie M existente entre las dos curvas de mortalidad acumulada en función del tiempo. La coloreo en magenta. En este caso M = 17'4 cm2.
  2. Se calcula la superficie de un área auxiliar A, la cual representa en este ejemplo lo que ocupan un tiempo arbitrario,  t=2 años de vida en este caso, del 10% (también arbitrario) de los sujetos de una u otra rama (estatinas o placebo) del ensayo. La coloreo en amarillo. En este caso A = 56'84 cm2.
  3. Esta superficie auxiliar, del 10% de los sujetos, se extiende implícitamente al área de referencia T del 100% de los sujetos al dividirla por su altura, 10%=0'1, es decir, multiplicarla por 10. La coloreo en turquesa. En este caso T = A/(10%) = 568'4 cm2.
  4. Por último, se realiza una regla de tres para, sabiendo que el área de referencia (T), área turquesa, representa 2 años (t) para todos los sujetos bajo estatinas, obtener cuánto tiempo de ganancia en supervivencia durante los 6'1 años del ensayo repartido entre todos los consumidores de estatinas (m) supone el área entre curvas de mortalidad acumulada (M), área magenta. En este caso m = Mt / T = 17'4 • 2 /  568'4 = 0'06122 años  • 365 días / (1 año) = 22'35 días.
Pues bien, esta ganancia de supervivencia durante los 6'1 años del ensayo para cualquiera de los sujetos bajo estatinas de 22'35 días calculada por mí, está suficientemente cerca del valor calculado por Kristensen et alter: 22'07 días. Doy por validada mi aplicación de su método.

Explicación


Para entenderlo es útil imaginarse que tenemos exactamente N=100 sujetos en cada una de las dos ramas del ensayo: cada vez que muere uno en la rama de sujetos bajo placebo, medimos el tiempo hasta que muere el correspondiente en la rama de sujetos bajo estatinas (o alcanzamos el límite del ensayo, aquí 6'1 años, aunque no veamos cuando muera). Así estaremos sumando por cada sujeto bajo placebo (muerto o vivo al final del ensayo) lo que ha disfrutado de más el correspondiente sujeto bajo estatinas con límite temporal el del ensayo.



Así, tendríamos avanzando en el tiempo:
  • Los dos primeros  en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas, mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos magenta de la gráfica, uno un poco antes del primer año y otro un poco después.
  • Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo placebo que el que está bajo estatinas. En la aplicación medimos las longitudes de esas líneas (en mi caso la escala está en centímetros): 0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
  • Del decimotercero al decimoquinto vemos cómo muere el sujeto bajo placebo mientras el correspondiente bajo estatinas llega al final del ensayo a los 6'1 años. Las correspondientes longitudes: 1'7, 1'1, 0'3.
  • Del decimosexto al centésimo no habrá diferencia alguna pues tanto bajo placebo como bajo estatinas llegan al final del ensayo. Ya no pongo los correspondientes puntos.
 ¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos bajo estatinas (muertos o vivos al final del ensayo)?:
  • Para cada uno de ellos hay que medir cuánto mide en centímetros t = 2 años de vida, para el cálculo del equivalente del área de referencia turquesa: en mi caso las líneas turquesa miden 6 cm (es decir, cada año ocupa 3 cm). Así el área turquesa será aproximada en este caso sumando 100 veces (número de sujetos, de los cuales sólo dibujo líneas turquesa de 17 y luego unos puntos suspensivos) estos 6 cm: T = N • 6 = 100•6 = 600 cm.
  • La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los correspondientes bajo estatinas (ya no pongo los 87 ceros): M = 0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 + 1'7 + 1'1 + 0'3 = 17'3 cm (es decir, 17'3/3 = 5'77 años acumulados extra por todos los usuarios bajo estatinas respecto a los de placebo en la duración del ensayo).
  • Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los usuarios bajo estatinas: m = Mt / T = 17'3 • 2 / (N • 6) = (17'3/3)/N = 5'77 años / 100 = 0'0577 años • 365 días / (1 año) = 21'05 días.
Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar de longitud a tiempo a la vez que realizamos un promedio al dividir por, en este caso, el total de usuarios bajo estatinas.

Para que con estas aproximaciones M y T fuesen en realidad superficies (cm2 en vez de cm), sólo tendríamos que asignar una altura en centímetros para cada sujeto y multiplicar por dicho valor ambas (la separación entre líneas horizontales de cada sujeto es de 1 cm en mi caso): no cambiará el resultado al dividir posteriormente M por T.

Sin en vez de usar sólo N=100 lo fuésemos incrementando, entonces el resultado iría acercándose desde los 21'05 días al calculado con superficies, 22'34 días en mis cálculos.

Por último, resaltar que puede no haber un número de sujetos N real, pues por ejemplo si el ensayo es finalizado antes de tiempo los sujetos habrán estado un tiempo variable bajo tratamiento o placebo, pues no son reclutados para el ensayo a la vez; es decir, habrá más usuarios tanto vivos como muertos representados por las curvas de mortalidad acumulada para valores bajos de tiempo que para valores altos.

Problemas de alcance del análisis


Estos resultados obtenidos por Kristensen et alter adolecen, como principal problema, de falta del cálculo de intervalo de confianza: sin él no sabemos cómo de cerca estamos del valor real. Con suficientes datos, de los que no disponen Kristensen et alter, creo que podría intentar estimarse.

Además, tenemos problemas de interpretación de estos resultados:
  • Obviamente los que aún están vivos al llegar al límite en el grupo placebo hacen contribuir con CERO en aumento de supervivencia a parte de los que están bajo tratamiento y siguen vivos.
  • La respuesta que dan no es a la pregunta: ¿cuánto se estima que aumenta la supervivencia en tiempo por tomar el tratamiento por 6'1 años (o hasta morir antes)? Cierto, habrá que extrapolar, pero es la pregunta que interpretan muchos que se está respondiendo.
  • En el caso de las estatinas hay dudas respecto a si vuelven a confluir las líneas de mortalidad, como en el JUPITER, y obviamente estamos los que sospechamos de que llegará el momento en que se crucen y los bajo estatinas mueran antes de manera significativa.
    Fuente: Crítica en castellano al JUPITER por López & Wright
    Kristensen et alter también comentan al respecto del añadido de supervivencia más allá del final del ensayo (mismo párrafo que antes):
    Hay unos pocos estudios con seguimiento a largo plazo después de los ensayos de intervención cardiovascular mostrando que esta supervivencia puede ser sustancial,17 pero también hay estudios mostrando que la mortalidad se vuelve similar en los dos grupos después de la terminación del ensayo.18
    Sin embargo estos estudios se refieren a seguimiento de ambos grupos cuando ya tienen el mismo tipo de medicación en ambas ramas, ambas bajo estatinas tras el término del ensayo, y ya vemos que no lo suelen medir... o siendo precisos no lo suelen publicar (a esto volveré).
  • De no poder responder a la pregunta de interés, creo que hay que responder a la que sí se puede: ¿cuánto se estima que han vivido más los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo por haber tomado el tratamiento?
Pues bien, os presentaré los cálculos de ésta última, así como un cálculo conservador (sin suposiciones a favor ni en contra, no que sea realista) del aumento de supervivencia por tomar estatinas.

Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo




Para responder a esta pregunta nos fijamos en este caso en un área entre curvas más reducida, abarcando sólo hasta donde podemos obtener el aumento de supervivencia total de los sujetos bajo estatinas, es decir, sólo fijándonos en los que mueren durante la duración del ensayo. Así el área magenta abarca hasta la recta horizontal donde se alcanza el 11% de muertos, el producido bajo estatinas durante la duración del ensayo. Esta vez M = 14'05 cm2.

Asimismo nos fijamos esta vez en un área de referencia que no sólo abarca exactamente el mismo porcentaje de población que de muertos bajo estatinas al final del ensayo (11% en este caso), sino que no se le aplicará escalado de ningún tipo para llegar al 100%, como sí se hacia en el método original para responder a la otra pregunta. Esta vez T = 63'8 cm2.

De este modo obtenemos el promedio de cuánto han vivido más los muertos bajo estatinas (11%) respecto a los que tomaban placebo. En este caso el tiempo a mayores que resulta aplicando la regla de tres  m = Mt / T = 14'05 • 2 / 63'8 = 0'4404 años • 365 días / (1 año) = 160'8 días (unos 5 meses).

Explicación


Volviendo a la interpretación donde consideramos que tenemos exactamente N=100 sujetos en cada una de las dos ramas del ensayo. En este caso estaremos contabilizando sólo el tiempo extra vivido por los muertos bajo estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo.




Así, tendremos avanzando en el tiempo, sólo los dos primeros grupos:
  • Los dos primeros  en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas, mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos de la gráfica.
  • Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo placebo que el que está bajo estatinas, dando lugar a las longitudes: 0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos muertos bajo estatinas? La diferencia será que aquí repartimos entre los n=11 muertos bajo estatinas, no entre el total N=100:
  • Tendremos que t = 2 años de vida seguirá midiendo 6 cm. En este caso el área turquesa se aproxima sumando n=11 veces (número de muertos bajo estatinas) estos 6 cm: T = n • 6 = 11•6 = 66.
  • La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los correspondientes bajo estatinas (esta vez pongo los ceros, que son pocos): M = 0 + 0 + 0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 = 14'2 cm (es decir, 14'2/3 = 4'73 años acumulados extra por los muertos bajo estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo en la duración del ensayo).
  • Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los muertos bajo estatinas: m = Mt / T = 14'2 • 2 / (n • 6) = (14'2/3)/n = 4'73 años / 11 = 0'4303 años • 365 días / (1 año) = 157'06 días.
Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar de longitud a tiempo a la vez que computamos un promedio al dividir por, en este caso, el número de muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo.

Sin en vez de usar sólo N=100 lo fuésemos incrementando, aumentando en consecuencia también n, entonces el resultado iría acercándose desde los 157'06 días al calculado con superficies, 160'8 días en mis cálculos.

Estadísticos de interés


Así el beneficio total durante la duración del ensayo, el LIPID en este caso, por haber tomado estatinas en vez de placebo durante esos 6'1 años lo podemos descomponer en:
  • Un 11% han muerto tras vivir un promedio de 160'8 días extra.
  • Un 14'1%-11%=3'1% aún siguen vivos cuando sin estatinas estimamos que  ya estarían muertos. Hay dos medidas relacionadas, también de interés:
    • El inverso nos da el NNT (Number Needed to Treat): número necesario de pacientes que hay que tratar para que uno de ellos extra  siga vivo al final del periodo (en este caso 6'1 años), 100/3'1=32'26.
    • Su relación con la mortalidad bajo placebo nos da el riesgo relativo, 11/14'1 = 0'78, y la reducción relativa de riesgo 3'1/14'1=22%. Éste par de denostados estadísticos son, sin embargo, útiles para contestar a las preguntas: de morirme dentro de los 6'1 primeros años por no haber tomado estatinas, ¿con qué probabilidad me hubiese salvado la vida (añadido unos meses para llegar vivo a los 6'1 años) de haberlas tomado?, pues del 22%; incluso más interesante, ¿con que probabilidad hubiese muerto igual de haber tomado estatinas?, pues del 1-22%=3'1/14'1=78%. Espero que veáis lo cutre de la efectividad del tratamiento incluso en ensayos favorables como el LIPID.
  • Un 100%-14'1%=85'9% no han obtenido beneficio en supervivencia durante esos 6'1 años porque seguirían vivos de todas formas.
Relacionando todos con el NNT, tendremos que de cada 32'26 sujetos tratados con estatinas :
  • 1 salvado,
  • 32'26•11% = 3'55 muertos igualmente, tras vivir un promedio de 160'8 días extra,
  • 32'26•(1-14'1%) = 27'71 supervivientes tomen lo que tomen.
Sustituir esta información por el simple promedio de ganancia para todos los sujetos bajo estatinas, vivos o muertos al acabar el ensayo, es (espero que concordéis) simplificar de más y perder información realmente útil.

Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo: Aproximación


Podéis llamarme vago, pero no he ido a realizar el análisis de las gráficas de todos los ensayos estudiados por Kristensen et alter. En su lugar he estimado aproximadamente cuál sería la ganancia para los muertos bajo estatinas basándome en su medida.


Si el área entre curvas incluyese no sólo la magenta, calculada por Kristensen et alter, sino también la extensión de vida completa hasta que la mortalidad bajo estatinas alcanzase la mortalidad bajo placebo medida durante el ensayo (14'1%), entonces podríamos calcular la supervivencia extra promedio de los 14'1% primeros en morir bajo estatinas simplemente teniendo en cuenta que el área de referencia ha de ser de una altura del 14'1% y no del 100% de los cálculos originales, es decir, simplemente tendríamos que dividir por 14'1% su resultado: m = Mt / (T14'1%); el área de referencia pasa a corresponder al 14'1% de sujetos. Dado que en realidad no incluyen el área verde, nuestro cálculo se quedará por debajo (previsiblemente también en el resto de estudios), dado que es equivalente a que el 3'1% de los sujetos bajo estatinas muriesen exactamente a los 6'1 años.

Sí, este método es una chapuza, pero nos dará una idea de por dónde andará el valor de interés sin tener que replicar todo el esfuerzo de Kristensen et alter.

Realizando el cálculo para el LIPID:
22'05/0'141 = 156'4 días
Como vemos suficientemente cerca del calculado en el apartado anterior (exacto para los primeros 11% muertos bajo estatinas) 160'8 días, como para sernos útil para evaluar los resultados. Extendiendo así la aproximación a los ensayos estudiados por Kristensen et alter tenemos:
  • Prevención secundaria:
    • 4S (4.444 sujetos, año 1994): 27'18/0'123 = 221'0 días extra para el 8'7% de muertos bajo estatinas en los 5'8 años del ensayo.
    • LIPID (9.014 sujetos, año 1998): 22'05/0'14 = 157'5 ( 160'8) días extra para el 11% de muertos bajo estatinas en los 6'1 años del ensayo. 
    • GISSI-P (4.271 sujetos, año 2000): 1'76/0'0413 = 42'6 días extra para el 3'37% de muertos bajo estatinas en los 2 años del ensayo.
    • CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas en los 2'7 años del ensayo.
    • GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0 días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo en los 4'4 años del ensayo.
  • Prevención primaria:
    • Alto sesgo (parados antes de finalizar, o sin análisis de intención de tratar en el caso del MEGA, tal y como refiero en otra entrada):
      • ASCOT-LLA (19.342 sujetos, año 2003): 1'99/0'041 = 48'5 días extra para el 3'6% de muertos bajo estatinas en los 3'5 años del ensayo.
      • CARDS (2.838 sujetos, año 2004): 18'66/0'058 = 321'7 días extra para el 4'3% de muertos bajo estatinas en los 4'8 años del ensayo.
      • MEGA (7.832 sujetos, año 2006): 4'42/0'0166 = 266'3 días extra para el 1'11% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo.
      • JUPITER (17.802 sujetos, año 2008): 7'26/0'0277 = 262'1 días extra para el 2'22% de muertos bajo estatinas en los 4 años —la mediana de duración fue de 1'9 años— del ensayo.
    • Bajo sesgo:
      • WOSCOPS (6.595 sujetos, año 1995): 9'33/0'041 = 227'6 días extra para el 3'2% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo (44% de fumadores).
      • ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de muertos bajo estatinas) en los 6 años del ensayo (hipertensos).
Sí, números negativos es que ha habido tendencia a morir antes bajo estatinas que bajo placebo, en cuyo caso dividimos por la mortalidad máxima, bajo estatinas en el caso del GISSI-HF, bajo placebo en el caso del ALLHAT-LLT... sí, curioso este último:


Fuente: ALLHAT-LLT


El ALLHAT-LLT fue el único ensayo no patrocinado por las farmacéuticas. Si pensáis que este hecho no importa... podéis empezar leyendo sobre el ensayo 329.

Después podéis leer sobre el veneno Vioxx (ya os lo menté en su día). Al destaparse el engaño, hubo una serie de cambios de normativa en EE.UU. obligando, entre otras cosas, a registrar los ensayos clínicos (las cucas de las Farmacéuticas no publicaban los ensayos realizados que no favorecían sus intereses) a partir del año 2004. Internacionalmente ha habido presiones similares, incluyendo obligatoriedad de registro antes de reclutar sujetos para poder posteriormente ser publicados. ¿En qué lugar dejan estos hechos a los resultados de ensayos promovidos por las Farmacéuticas anteriores a 2004?: pues en que no se merecen la credibilidad que algunos les otorgan.

No que el masaje de datos tengamos por cierto que se acaba en 2004, pues, como ha resaltado también el doctor Kendrick, es curioso cómo las incidencias de efectos adversos de estatinas y placebos siempre quedan próximas en el mismo ensayo mientras difieren grandemente si comparamos ensayos distintos. Es más, la alegría con la que terminan antes de tiempo los ensayos, también es altamente criticada. Obviamente no nos dejará ver las consecuencias ni a medio plazo de los tratamientos.

[Añadido el 19/XII/2015]
No os perdáis al respecto del cambio de tendencia a partir de 2004 en los resultados de las estatinas, la entrada correspondiente de Vicente. Tampoco os perdáis la también suya sobre el estudio IMPROVE-IT demostrando lo inteligente de machacar el colesterol LDL (el malo) hasta el suelo.

Con todo lo expuesto, ¿de qué ensayos deberíamos fiarnos más? Pues ya os los he recalcado en negrita:
  • En prevención secundaria: tentativamente del GISSI-HF  y del CORONA, por ser publicados con posterioridad al 2004; habría que comprobar si fueron registrados con antelación, al menos, a tener resultados preliminares, y también que ni fueron parados antes de tiempo ni obviaron el dar resultados de intención de tratar (importante cuando puede haber abandonos debidos a los efectos adversos de la medicación).
  • En prevención primaria: del ALLHAT-LLT, por no ser financiado por las Farmacéuticas.

Supervivencia extra por tomar estatinas durante la duración del ensayo 


Dado que lo prometido es deuda, explicaré qué habría que hacer para su cálculo si pudiésemos considerar que tanto los perjuicios de las estatinas como sus beneficios fuesen de corta duración y desaparecieran al poco de interrumpir el tratamiento.

La suposición conservadora a realizar consiste en suponer que tanto la curva de mortalidad de sujetos bajo estatinas como la de bajo placebo tendrán el mismo comportamiento a partir del 11%, el último punto donde tenemos datos individuales para ambas, es decir, suponemos que no habrá ninguna diferencia a favor o en contra de las estatinas más allá de donde hemos podido medir. Esto supone extender la última diferencia en supervivencia, el lado superior marcado en rojo (2'4 cm) del área magenta, hasta el final de las vidas de todos los individuos: se mantienen las dos curvas de mortalidad a la misma distancia horizontal hasta que no queden supervivientes. Esta supervivencia extra del último muerto bajo estatinas durante la duración del LIPID resulta:
2'4 cm • año/(3 cm) • 365 días/(1 año) = 292 días,
que si la extendemos al resto de individuos bajo estatinas (1-11%=89%), nos permite estimar la media de supervivencia añadida por haber estado tomando estatinas durante 6'1 años en el LIPID:
292 • 89% + 160'8 • 11% = 277'6 días.
Supongo que os percatáis de lo poco razonable de intentar esta extrapolación en el caso del ALLHAT-LLT.

Problema de alcance del análisis


En realidad creo que el método de estimación anterior es defendible (entiéndase, útil para valorar intervenciones) cuando el periodo bajo tratamiento es considerablemente menor al de medición, lo cual ocurre por ejemplo con la quimioterapia (tamoxifeno incluido). No siendo el caso aquí, donde las estatinas no sólo se toman durante todo el periodo de medición sino que se entienden como tratamiento crónico, no creo que aporte ningún tipo de información útil.

Es  más, no sólo la respuesta es de poco interés, sino que ni tan siquiera responde a la pregunta que se plantea en realidad la gente: ¿cuánto es previsible que aumente mi esperanza de vida si tomo estatinas hasta el final de mis días? Si intentar responder a la anterior es de optimistas, ésta ya ni os cuento: sinceramente creo que de seguir tomando estatinas es previsible que el menoscabo en el control de glucemia provocado tarde o temprano consiga inclinar la balanza en favor del placebo incluso en el marco del (dudoso) beneficio en prevención secundaria.

Por ello considero que hay que centrarse en la información desagregada (los del anterior apartado de estadísticos de interés) y no realizar pronósticos de ningún tipo extrapolando los resultados hacia el futuro.

Resumen y conclusión


¿A qué pregunta intentan contestar Kristensen et alter? Antes de explicitarla aquí, os pone Vicente un ejemplo para entenderlo:
Un empresario decide gratificar a sus 100 empleados con una paga extra. La paga extra será diferente para cada uno, y la irá entregando de forma gradual, pues no tiene el dinero necesario para hacerlo de golpe.

Al cabo de 6 meses 10 de los empleados ya han recibido su "sobre", y en término medio han recibido 1500 euros. 
¿Concluimos que la paga extra es poco importante, porque en término medio, contando a todos los trabajadores, incluidos los 90 que todavía no han recibido el sobre, se han recibido 150 euros? ¿Es eso cierto? ¿está siendo de 150 euros en media la gratificación?
¿O concluimos que lo que se sabe es que los 10 que ya han recibido el sobre han recibido en media 1500 euros, y que de los 90 restantes no se tiene el dato?
Pues bien, Kristensen et alter responden a la equivalente de cuál ha sido la gratificación media de todos los empleados en 6 meses, con respuesta de 150 euros: ¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo clínico?

Preguntarnos sobre cuál será la gratificación media que finalmente recibirán todos los empleados se traduce en este caso en: ¿cuál es la supervivencia extra si tomo estatinas durante un tiempo dado (replicando la duración de algún ensayo)? A pesar de que es la información en la que está interesada la gente, intentar contestarla no es sino dárnoslas de clarividentes.

En realidad la información más útil es la que nos da la respuesta a la pregunta cuál ha sido el promedio de la gratificación para los que ya la han recibido (y también qué porcentaje suponen éstos del total): ¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de los consumidores de estatinas muertos durante la duración del ensayo clínico?, y su correspondiente ¿qué porcentaje de consumidores de estatinas murieron? Ampliando y modificando ligeramente, contaremos con unos estadísticos sencillos que nos permitirán valorar los tratamientos para una duración dada:
  • mortalidad bajo placebo,
  • número necesario tratar (NNT) para salvar a uno,
  • supervivencia extra de los muertos bajo estatinas.

Ésta es la información de interés que se puede estimar a partir de los resultados originales y los obtenidos por Kristensen et alter. Ahora bien, ¿son de igual confianza todos los estudios analizados? Pues no. La confianza hay que ganársela, y dado que las Farmacéuticas han hecho todo lo necesario para perderla, no es inteligente valorar los estudios analizados por Kristensen et alter como si todos ellos tuviesen el mismo grado de credibilidad. Es por ello que os recomiendo que os fijéis en los resultados de sólo tres estudios, dos para prevención secundaria:
  • CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas (30'4% de muertos bajo placebo, NNT de 71) en los 2'7 años del ensayo;
  • GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0 días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo (28'8% de muertos bajo estatinas, NNT de -143) en los 4'4 años del ensayo;
y uno para prevención primaria:
  • ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de muertos bajo estatinas, NNT de 250) en los 6 años del ensayo (hipertensos).

A pesar de hacer un análisis crítico de la evidencia disponible, no hay que olvidar el sesgo que introduce la disponibilidad de las gráficas que permiten el análisis de Kristensen et alter o similares:
  • No todas publican dichas gráficas.
  • Analizando simplemente el beneficio en mortalidad total de todos los ensayos de prevención primaria publicados con una mínima limpieza de los más sesgados tal y como hace la Therapeutics Initiative, da lugar a un riesgo relativo de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'90 a 1'08), tal y como os comenté ya en la otra entrada.

Si tras leer ésta y mi anterior entrada aún sois tan ingenuos para considerar prudente tomar estatinas en prevención primaria (e incluso en secundaria, visto lo visto, habría que investigarlo en mayor profundidad)... pues no puedo hacer otra cosa más que desearos suerte, otra vez.

[Añadido el 19/XII/2015]
Por cierto, si alguien va a dejar las estatinas, que tenga en cuenta la recomendación del doctor Graveline de reducir dosis paulatinamente, efectos secundarios mediante.

6 comentarios:

  1. Trabajón que te honra, pues una de tus conclusiones es contraria a tus "creencias", en el sentido de que tras todos tus cálculos concluyes que la ventaja de medicarse con estatinas es mayor de lo que se ha publicado recientemente. Si bien, me quedo con la conclusión de que los estudios fiables no muestran ventaja alguna de medicarse con estatinas, mientras que son los estudios no-fiables los que muestran esa ventaja mayor de las estatinas de la que nos han dicho.

    Ahí están los datos y cada uno que decida qué quiere creer.

    Es un poco extraño que gente tan supuestamente inteligente haga cálculos estadísticos tan absurdos como el que desmenuzas en esta entrada. Tal y como lo expones, parece obvio que sólo los datos de los muertos son conocidos y por tanto pueden participar en el promedio de "extensión" de vida. No me imagino cómo se puede argumentar lo contrario.

    ResponderEliminar
    Respuestas
    1. ¡Gracias Vicente!

      El problema de interpretación de resultados estadísticos está por todas partes. Por ejemplo tenemos el caso del Dr. Brownstein que afirma (mis negritas): "De hecho, las estatinas son efectivas para aproximadamente un 1% de los que la toman. En otras palabras, las estatinas fallan al 99% de aquellos que la toman." Es como si por tomar vitamina D durante 5 años hubiese una mortalidad menor en un 1% y dijésemos que falla al 99% de quien la tomase. La frase no hay por dónde cogerla.

      Tengo que añadir enlaces a tu par de entradas, sobre el 2004 y sobre el IMPROVE-IT.

      ¡Un abrazo!

      Eliminar
  2. Añado enlaces a las dos entradas de Vicente, sobre el 2004 y sobre el IMPROVE-IT.

    Añado enlace a la recomendación del doctor Graveline de reducir paulatinamente la dosis de estatinas.

    ResponderEliminar
  3. Muy bueno, casi lo entiendo todo, cada día lo explicas mejor, bravo!!!

    ResponderEliminar
  4. Hola quería preguntarte si la L-glutamina en polvo sin ningún añadido más, es igual de fiable las marcas de suplentos naturales como Solgar o Lamberts con las marcas deportivas,ya que el terapeuta que se las ha mandado a ami hija ,dije que las marcas deportivas no son de calidad,cuando yo no entiendo esa postura si no llevan cuando es en polvo nada más añadido.
    Quisiera saber tu opinión.
    Gracias.
    Paqui.

    ResponderEliminar
    Respuestas
    1. Ni idea de suplementación de glutamina. Lo único que el dr. Villegas comenta que la suplementación continuada en demasiada cantidad puede dar lugar un déficit relativo de taurina.

      Eliminar